聊聊合成生物学（二）——合成生物学的前世今生

       “合成生物学” (Synthetic Biology) 这个词最早由法国物理化学家Stephane Leduc在其所著的《生命的机理》一书中首次提出，作者试图利用物理学理论解释生物起源和进化规律，认为“合成生物学是对（生物体）形状和结构的合成”。但当时的科学发展水平还不足以解释生命的本质，因此并未引起重视。

       1953年DNA双螺旋结构的发现，标志着人类对生命本质的理解进入了更深层次，才有可能对生命体进行改造和设计。因此，我们以此为起点，将合成生物学的发展历程分为如下4个阶段：

1953

发现DNA双螺旋结构

1957

提出生命遗传信息传递的中心法则：DNA ⇋ RNA → 蛋白质

1960s

• 破译遗传密码子
• 发现首个基因表达操作子模型，证明基因在体内是受到严格调控的
• 中国科学家在全球首次人工合成具有生物活性的蛋白质——牛胰岛素

1970s

• 发现限制性内切酶，分子克隆技术诞生
• 首次人工合成基因

1980s

 PCR技术诞生，基因工程大发展

1990s

 进入组学时代，大肠杆菌和酵母全基因组测序完成

领域创建与扩张（2000-2007）

       2000年被认为是现代合成生物学元年。这一阶段产生了许多现代合成生物学领域奠基性的研究手段和理论，特别是基因线路工程的建立及其在代谢工程中的成功运用，正式确立了现代合成生物学的概念。本阶段的创新主要在技术手段上，工程应用进步相对滞后。

这一阶段的标志性事件包括：

2000

第一次设计合成了基因网络开关和基因振荡网络

2001

人类全基因组草图完成

2002

第一个人工合成生命体-脊髓灰质炎病毒

2003

• 发明BioBrick质粒

这是一种标准化、模块化元件，每个BioBrick元件可以携带不同的已知基因，但两端接头都是完全标准化的，能用完全相同的方法与其他任意的BioBrick元件组装起来，实现生物元件的标准化装配

• 青蒿素前体的生物学合成，开启人造细胞工程生产天然产物的新时代

2004

• 首次合成生物学国际研讨会（SynBio 1.0） 在美国举行
• 首届iGEM比赛在MIT举行，此后发展为国际合成生物学顶尖赛事

2005

• 首个高通量测序技术诞生，改变了组学的研究范式
• 由RNA调控的可编程基因表达
• 合成生物学基本原则确立：标准化，去耦合，模块化

2006

 利用工程菌侵入癌细胞

快速创新和应用转化（2008-2013）

这一阶段涌现出大量的新技术和工程手段，使合成生物学研究与应用领域大为拓展。

这一阶段的标志性事件包括：

2008

• 首次完全人工合成微生物基因组
• 改变大肠杆菌氨基酸代谢生产生物燃料

2009

发明Gibson Assembly DNA组装技术

这种基因组装技术摆脱了限制酶酶切位点的限制，组装后的产物不存在额外的“疤痕”

2010

首次人工合成基因组细胞（支原体）

该细胞的基因组完全由人工合成，并且能够自我复制

2011

• 首次合成酵母染色体臂
• 建立大肠杆菌的全套布尔逻辑门

2012

• CRISPR/Cas基因编辑技术诞生
• 建立复杂多层基因环路

2013

 利用工程酵母菌株生产青蒿素

发展新阶段（2014-今）

       在这一阶段，工程化平台和生物大数据、人工智能相结合，全面推动了合成生物学技术创新及相关应用的商业化，合成生物学开始真正成为“未来产业”。

这一阶段的标志性事件包括：

2014

• 人工合成酵母染色体
• 拓展遗传密码子。非天然的遗传密码子使得未来的生命形式存在无限可能。

2016

• 人工合成最小细胞
• 计算机辅助设计大肠杆菌逻辑门
• 愚公团队推出首批国产限制性内切酶

2017

• DNA存储
• 中国科学家参与完成从头设计合成酵母全部5条染色体

2018

• 逻辑控制CAR-T细胞
• 首次合成单染色体酵母细胞
• 自组织多细胞结构

2019

• 大肠杆菌全基因组合成
• 设计蛋白质参与的基因回路

2021

• AI驱动的蛋白质三级结构预测
• 中国科学家利用二氧化碳人工合成淀粉
• 首个mRNA疫苗产品上市

2022

• 首次实现在复杂生物体的特定组织中对基因活动进行编程和调控
• 人工智能颠覆蛋白质设计
• 通过计算机模拟活细胞生命过程，揭示生命的底层原理

2023

• 首次从头合成超过1kb的DNA，为基因治疗和合成生物学提供了更强大工具
• 创造出不受任何已知病毒感染的生物体
• 获得完整的端粒到端粒（T2T）人类基因组序列，填补了原有人类基因组中的缺口
• 首个CRISPR基因编辑疗法产品上市，用于治疗镰刀型细胞贫血病